本作故事發生在七代貝克家事件的三年後，主角伊森．溫特斯（Ethan Winters ）與妻子米婭．溫特斯（Mia Winters）在之後受到BSAA的保護，隱居在歐洲某國，一方面是保護他們的人生安全，一方面也是要監視他們，雖然貝克家事件已經結束，但生化危機的惡夢依舊困擾著伊森，在其間伊森學習了許多關於操作槍械的知識，以防不時之需。
在期間，溫特斯家庭多了新成員女兒蘿絲瑪莉．溫特斯（Rosemary Winters），這讓伊森對於保護家人的意識更為強烈，一家過著平靜的日子，但在一天被打破。
一日晚上，克里斯．雷德菲爾德（Chris Redfield）帶領著小隊突擊了伊森的家，並且在他面前槍殺了米婭，伊森在充滿疑惑與未知的情況下被克里斯抓走，其女蘿絲也被抓走，但運送伊森與蘿絲的保安車在路上發生了車禍，伊森醒來後發現自己在一座村莊，在得知女兒蘿絲也在村莊中後，伊森踏上了尋找女兒的旅程，但等在他前面的是比貝克家更加恐怖的地獄…
「村莊」是坐落於羅馬尼亞的一個中古世紀風味濃厚的小村落，於山頂矗立著一座名為蒂米特雷斯庫的城堡，村莊過去由四個大王所保護著，但那已經是很久以前的故事了。
過去的村莊安逸且平靜，但一場大瘟疫打破了村莊原有的寧靜，許多村民因為瘟疫而逝世，這時「母親」米蘭達（Mother Miranda）的出現改變了村莊的慘況，她為村民注射了的藥物，讓村民們渡過了這場瘟疫，如同聖母一般降臨的她在之後被村民稱作「母親」並且供奉著，在許多村莊中許多的禱告文與畫像都在讚揚著「母親」米蘭達的貢獻，「母親」米蘭達成為村莊的主要信仰。
但事實上「母親」米蘭達注射的藥物其實是來自一種名為菌主（英語：fungal root）的生化武器，米蘭達透過提取菌主的黴菌，將其注射至村民體內作為實驗的對象，為了提高感染效率「母親」米蘭達還製作名為「恩賜」（羅馬尼亞語：Cadou）的寄生蟲，在受到黴菌或「恩賜」感染後，很大機率會使得受試者變種成為服從「母親」米蘭達的狼人也是本作中最常見的敵人，但也有某部分人的體質與「恩賜」有著極高的親和性，而成為擁有超人能力般的生化武器，但都是少數中的少數。
為了增加實驗體的數量，「母親」米蘭達讓狼人與其部下捉捕剩餘倖存的村民，隨著狼人的襲擊，村莊頓然變為一座死城。
在村莊也流傳著一個古老的傳說，在很久以前，有個吃人的怪物襲擊了村莊，但在一位少女的反抗下，她擊敗了怪物，維持了村莊的安寧，並且在村莊的中心設立了一座「戰爭少女像」作為紀念。
