藥物跨越細胞膜的方式1. 被動擴散：自發性，與溫度有關，用 Fick’s law 表示（脂溶性小分子）
2. 流體靜壓：微血管總壓力高於組織 24 mmHg（水溶性分子）
ps.約 50%的血液在大靜脈、靜脈竇，P 動脈＞P 靜脈（∴血流：動→靜）
◆藥物擴散進入組織分布的速率決定步驟：
| 灌流或血流限制步驟 （perfusion or flow limited） |
擴散或穿透限制步驟 （diffusion or permeability limited） |
| 藥物特性：1.脂溶性好、2.有足夠的 transporter | 藥物特性：1.穿膜能力差、2. transporter 易飽和 |
1.血流 Q、2.組織體積 V、3.組織蓄積能力 R（分配係數和組織蛋白親和力）
血腦障壁（BBB）的選擇性通透原因：1. 解剖上的特色：排列緊密的細胞2. 細胞運輸物質存在，
如：P-gp
◆ VD 大→對“組織蛋白”親和力大，對“血漿蛋白”親和力小（分佈半衰期長）（ “生理學模式"考慮藥物和蛋白結合的情形，“室性模式”則不考慮）
◆ 血漿中和藥物結合的蛋白質、大分子
1. 白蛋白（Albumin）：肝合成，3.5~5%，主要的藥物結合蛋白,每公斤有40克
分布容積與血漿容積相當>分布地點(與ALBUMIN有關之生理因素:血漿、細胞外液、關節滑液
2. α1-acid glycoprotein（AAGP）(別名Drosomucoid)酸性醣蛋白：與帶正電（陽離子）的鹼性藥物結合
隨著年齡增高而明顯上升
口服避孕藥會降低本指標 WB藥與本指標結合較多(Ex:Propranolol、Lidocaine、TCAs、Quinidine)
3. Globumin 球蛋白：與內生性物質（如：Cortisteroid）結合
4. Lipoprotein 脂蛋白：候補角色（當白蛋白不足時）分子量20~340萬 可應用於口服攜帶脂溶藥物
5. Erythrocytes 紅血球：45%血液體積，結合內源性、外源性物質
6.有機陰離子蛋白Organic anion transporter protein:屬於溶質Carrier Transporter
高蛋白結合的藥物，對於其他蛋白的競爭，影響較大
蛋白質結合率高→清除率↓，代謝↓ → 排除半衰期↑
t1/2↓與蛋白質結合率↑無關：1.Penicillin（腎主動分泌強）、2.Cephalosporin（部分膽汁排除）
不考慮蛋白結合→ VD↑，t1/2↑；但 Tenoxicam：VD↓，t1/2↑ →代表血漿蛋白結合率高
◆ 蛋白結合是否影響排除：
1. 限制性排除（ER＜fu）：藥物和蛋白結合會影響排除（Ex.Diazepam），大部分肝代謝藥物為
限制性排除，在體內半衰期長（清除率低），
因為：
1.protein-binding 高；2.藥物代謝率低；3.藥物親脂性高
2. 非限制性排除（ER＞fu）：藥物和蛋白結合不影響排除（Ex.Propranolol）
但游離態比例↑ →VD↑ →影響藥物分布
部分 NSAID 非限制性排除，這些 NSAID 有以下特徵：1.大部分從肝臟排除；
2.口服生體可用率完全；3.不會進行廣泛的 biotransformation 或腸肝循環
ps. 不是有上述特徵就是非限制性排除，而是非限制性排除的 NSAID 有這些特徵
影響藥物和蛋白結合的因素1.藥物、2.蛋白、3.藥物和蛋白間的親和性、4.藥物交互作用、5.病人生理狀況
蛋白結合的動力學：
1. 蛋白結合常數 Ka，蛋白解離常數 Kd（1/ka）
2. 蛋白結合程度 r=(被藥物結合的蛋白)/(總蛋白)（被藥物結合的蛋白比例）
ps. fu：未被蛋白結合（自由態）的藥物比例（r ≠ fu）
3. 若蛋白有 n 個結合位（[D]為藥物濃度）
(ps.排除速率 = ∙ + )
1) [D] = Kd → r=n/2
2) [D] ≫ Kd → r=n (r 只跟蛋白結合位數量 n 有關)
3) [D] ≪ Kd → r = nKa[D] (r 取決於 n. Ka. Kd.[D])
★ Ka↑，不代表 r 就越大，還要看 n
疾病與蛋白質、藥物與透析的關係•1.肝臟疾病減少了藥物與蛋白質的結合:肝功能不全,Morphine • Phenytoin • Diazepam • Prednisolone • Quinidine • Tolbutamide
•2.腎臟疾病減少了藥物與蛋白質的結合率,藥物如下:Morphine • Phenytoin • Diazepam • Furosemide • Barbiturate • Cardia glycosides •Chlordiazepoxides ' Clotibrate • Phenylbutazone • Salicylate • Sulfonamides
•3.疾病狀態,對血中蛋白濃度的影響如下
A.Liver disease(肝病,如肝硬化『Cirrhosis』—>Decrease protein synthesis(減少蛋白質合成,减少血漿中albumin 之濃度)free form多易中毒
B.Chronic alcoholic liver disease 或 Cirrhosis 對於高血漿蛋白吸附率(Highly plasma protein binding)的藥物而言,會影響的是降低藥物的血漿總濃度
C.Renal disease(腎病,如腎功能不全)-->機轉蛋白質濃度異化增加,血中 Serum Creatine增加
D.SurgeryDecrease proreim amabolismn(减少蛋白質同化)
E.Burns燒傷一减少血中 Albumin 之濃度增加游離態(Phenyoin 之濃度)---->機轉為白蛋白由體内直接流失及微血管的通透性增加,使血漿蛋白的濃度下降
F.Hypothyroidism(甲狀腺功能過低症了)>血漿白蛋白濃度增加
G.Exercise運動一血漿中 albumin之濃度增加
H.Pregnancy 血中albumin之濃度減少
4.腸胃透析之目的是經由活性碳在腸胃道內除去組織的藥物
5.有關藥物透析一般性質:
A.脂溶性藥物不易利用透析進行移除,如 DDT 因高脂溶性故不易自體内排出
B.水溶性佳分子量小的藥物,易透析。蛋白質結合率高及分佈體積很大之藥物不易由透析移除
6.有關血中藥物結合蛋白之配伍禁忌叙述:(嚴重肝臟疾病會降低血中 albumin 的量)
A.動情素(estrogen)會增加血中 thyroxine- binding globulin
B.關節炎不會降低血中a1-acid glycoprotein 之量
6.體內血漿蛋白濃度改變的因素（蛋白濃度↓）：肝硬化
肝硬化時
1.半衰期不會改變:Salicylic acid 、Phenobarbital ,Phenylbyutazone
2.當肝病時 ,Digioxin • Quinidine •Phenytoin 之 Plasma protein binding 會降低
3腎機能不良時, Phenytoin 、pherylbutazone 、Dieitoxin 等蛋白質結合會改變
尿毒症患者與正常人比較其血漿蛋白質結合:對弱酸性藥物減少 、弱鹼藥物無影響
Higuchi關係
討論藥物之溶離釋放之Higuchi 關係式中，藥物之溶離速率與時間之關係:
軟膏基劑釋放藥物
藥物之溶離量(amount)與時間的平方根成正比 → Q
藥物之溶離速率(rate)與時間的平方根成反比 → dQ/dt
dQ/dt=(ADCs/2t)平方根
Q=DS(P/λ)(A-0.5SP)平方根 x √ t ,S=藥物溶解度
P=孔度/孔隙度Porosity λ= Tortuosiry彎曲度彎曲因子
Fick's law
dQ/dt = D(PC) ∆C /h
（PC: Partition coefficient；∆C: Concentration gradient；
D: Diffusion coefficient；h: Thickness of skin barrier）
dQ/dt = D(Ak) /h(CGI-CP)D(Ak) /h=P
(穿透係數 permeability coefficient，為常數)
因為血液是快速流動的，所以藥物在腸胃道的局部濃度遠大於在血中的濃度CGI＞＞CP，故CP 約=0
得： dQ/dt=P.CGI，此公式表現出一階次模式過程， 可知大部分藥物在血管外吸收傾向一階次吸收過程，又因為CGI、CP之間濃度差異很大， 所以藥物吸收速率通常比排除速率快
The Hixson-Crowell cube root law
最適宜描述球形固體粉末之溶離模式
在模式建立及推衍結果，已包括固體顆粒與溶液之接觸面積會隨時間改變的變因
Noyes-Whitney Equation
dc/dt＝kS（Cs－C）：C為時間t的濃度，Cs為藥物溶解度，
S為錠劑表面積，k為溶離速率常數
=DS(Cs-C)/h D=擴散係數 S=擴散層厚度(顆粒表面積) h=擴散層厚度
D之探討:
D =RT/ 6π η γ Ν
R=波茲曼常數
N=亞佛加厥常數
1.溫度上升，D(擴散速率常數)上升
2.常用在解析藥品的溶離動力學
3.增加攪拌速率可降低停滯層（stagnant layer）的厚度(h)
•2.腎臟疾病減少了藥物與蛋白質的結合率,藥物如下:Morphine • Phenytoin • Diazepam • Furosemide • Barbiturate • Cardia glycosides •Chlordiazepoxides ' Clotibrate • Phenylbutazone • Salicylate • Sulfonamides
•3.疾病狀態,對血中蛋白濃度的影響如下
A.Liver disease(肝病,如肝硬化『Cirrhosis』—>Decrease protein synthesis(減少蛋白質合成,减少血漿中albumin 之濃度)free form多易中毒
B.Chronic alcoholic liver disease 或 Cirrhosis 對於高血漿蛋白吸附率(Highly plasma protein binding)的藥物而言,會影響的是降低藥物的血漿總濃度
C.Renal disease(腎病,如腎功能不全)-->機轉蛋白質濃度異化增加,血中 Serum Creatine增加
D.SurgeryDecrease proreim amabolismn(减少蛋白質同化)
E.Burns燒傷一减少血中 Albumin 之濃度增加游離態(Phenyoin 之濃度)---->機轉為白蛋白由體内直接流失及微血管的通透性增加,使血漿蛋白的濃度下降
F.Hypothyroidism(甲狀腺功能過低症了)>血漿白蛋白濃度增加
G.Exercise運動一血漿中 albumin之濃度增加
H.Pregnancy 血中albumin之濃度減少
4.腸胃透析之目的是經由活性碳在腸胃道內除去組織的藥物
5.有關藥物透析一般性質:
A.脂溶性藥物不易利用透析進行移除,如 DDT 因高脂溶性故不易自體内排出
B.水溶性佳分子量小的藥物,易透析。蛋白質結合率高及分佈體積很大之藥物不易由透析移除
6.有關血中藥物結合蛋白之配伍禁忌叙述:(嚴重肝臟疾病會降低血中 albumin 的量)
A.動情素(estrogen)會增加血中 thyroxine- binding globulin
B.關節炎不會降低血中a1-acid glycoprotein 之量
6.體內血漿蛋白濃度改變的因素（蛋白濃度↓）：
A. A bsorption蛋白合成↓：肝損傷或肝臟疾病
B. Metabolism 蛋白代謝↑：創傷或手術
C. Distribution 蛋白在血管內外分佈改變（Albumin 跑到血管外）：燒傷
D. Elimination 蛋白過度排泄：腎臟病
肝硬化肝硬化時
1.半衰期不會改變:Salicylic acid 、Phenobarbital ,Phenylbyutazone
2.當肝病時 ,Digioxin • Quinidine •Phenytoin 之 Plasma protein binding 會降低
3腎機能不良時, Phenytoin 、pherylbutazone 、Dieitoxin 等蛋白質結合會改變
尿毒症患者與正常人比較其血漿蛋白質結合:對弱酸性藥物減少 、弱鹼藥物無影響
Higuchi關係討論藥物之溶離釋放之Higuchi 關係式中，藥物之溶離速率與時間之關係:
軟膏基劑釋放藥物
藥物之溶離量(amount)與時間的平方根成正比 → Q
藥物之溶離速率(rate)與時間的平方根成反比 → dQ/dt
dQ/dt=(ADCs/2t)平方根
Q=DS(P/λ)(A-0.5SP)平方根 x √ t ,S=藥物溶解度
P=孔度/孔隙度Porosity λ= Tortuosiry彎曲度彎曲因子
Fick's lawdQ/dt = D(PC) ∆C /h
（PC: Partition coefficient；∆C: Concentration gradient；
D: Diffusion coefficient；h: Thickness of skin barrier）
dQ/dt = D(Ak) /h(CGI-CP)D(Ak) /h=P
(穿透係數 permeability coefficient，為常數)
因為血液是快速流動的，所以藥物在腸胃道的局部濃度遠大於在血中的濃度CGI＞＞CP，故CP 約=0
得： dQ/dt=P.CGI，此公式表現出一階次模式過程， 可知大部分藥物在血管外吸收傾向一階次吸收過程，又因為CGI、CP之間濃度差異很大， 所以藥物吸收速率通常比排除速率快
The Hixson-Crowell cube root law最適宜描述球形固體粉末之溶離模式
在模式建立及推衍結果，已包括固體顆粒與溶液之接觸面積會隨時間改變的變因
Noyes-Whitney Equationdc/dt＝kS（Cs－C）：C為時間t的濃度，Cs為藥物溶解度，
S為錠劑表面積，k為溶離速率常數
=DS(Cs-C)/h D=擴散係數 S=擴散層厚度(顆粒表面積) h=擴散層厚度
D之探討:
D =RT/ 6π η γ Ν
R=波茲曼常數
N=亞佛加厥常數
1.溫度上升，D(擴散速率常數)上升
2.常用在解析藥品的溶離動力學
3.增加攪拌速率可降低停滯層（stagnant layer）的厚度(h)
