免疫病理生理學敗血症(sepsis)是一種人類宿主對感染症產生異常調控之免疫反應(dysregulated host response to infection)，導致致命性的組器官的損傷傷害（fatal organ and tissue injury)，和威脅生命的器官功能異常(life-threatening organ dysfunction)綜合症候群。
敗血症發炎反應：致病菌(細菌、病毒與黴菌……)鍵結於免疫細胞受體(toll-like receptors；TLR1)，啟動轉譯(transduction)與轉錄(transcription)作用，促使大量激素如：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白血球間素(IL)-1β與-10生成，繼而活化內皮細胞受體與凝血梯瀑反應。體內嗜中性白血球、單核球、
巨噬細胞與血小板會與內皮細胞受體連結，釋出發炎物質(Proteasea oxidants、Prostaglandins、leukotrienes)。
同時生成的一氧化氮會增加內皮細胞滲透性、血管擴張並改變凝血平衡機制。
◆敗血症促凝反應
被活化的內皮細胞組織因子(特別為Ⅴa、Ⅷa因子)啟動凝血梯瀑反應。產生Thrombin-α，使纖維蛋白原素(fibrinogen)生成纖維蛋白(fibrin)，並附著於內皮細胞微血管上的血小板，形成血栓(thrombin)。
◆正常情況，此時三種抑制凝血機制路徑(增加纖維蛋溶解、移除血栓)會啟動：
(1)抗凝血【ProteinC與Protein S】：Thrombin-α與內皮細胞上受體結合後，無活性protein C與輔酶結合，鍵結於內皮細胞上受體 (endothelialprotein C receptor；EPCR) 後，產生活性protein C。隨即抑制Ⅴa、Ⅷa因子，減低PAI-I形成，抑制凝血反應。(2)抗凝血蛋白酵素（Antithrombin Ⅲ）：抑制Thrombin-α生成。(3)抑制組織因子生成（tissue factor-pathway inhibitor；TFPI）。
◆而敗血症病人抑制protein C形成路徑、增加PAI-1（會抑制溶解血塊的plasmin形成），抑制纖維蛋白溶解。因而改變凝血機制，引發多發性器官功能失衡甚至死亡。
新治療標的標靶/臨床指標（Sepsis immunity and therapeutic targets)特徵是炎症前驅反應與抗炎症反應的作用機轉同時相互作用。
◆敗血症免疫反應的輻度大小依賴致病原的因素：致病原的種屬、濃度、毒性
◆和宿主相關聯的因素：年齡、環境、共病、遺傳學、藥物的使用等。
◆炎症前驅反應的特徵是釋出釋放炎症前驅反應的介質，活化激活補體和凝血系統，以及經由壞死的細胞死亡釋出釋放alarmins。
過多的炎症反應能夠導致對健康的組織的側面的損傷害，
◆抗炎症反應的特徵特性是由於宿主細胞之細胞凋亡、T cells的耗竭、減少單核細胞的HLA-DR的表現、增加抑制者細胞的表現，和抑制炎症前驅反應基因的轉錄，因而損傷免疫細胞的功能。
◆抗炎症反應的改變可能與表觀遺傳的改變相關聯，尤其histone modification和在DNA methylation的改變。
Histones決定DNA到轉錄因子的易接近性。
Histone 的功能能夠經由對它們的尾端的acetylation (Ac), methylation (Me), and phosphorylation (Ph)，DNA methylation發生在Cytosine-guanine dinucleotides。
介入之病理指標Therapeutic targets clinically evaluated as interventions 臨床上評估,當做在敗血症的免疫反應的介入處理處置之治療性之標的，經更新後
包括
1.Anti-TLR4,Anti-TNF,IL-1RA1.
2.Anti-C5a
3.Soluble thrombomodulin
4.Anti-PD-1/L1,IL-7
5.G(M)-CSF
6.IFN-gamma
藥物治療β-Lactam 抗生素β-Lactam Antibiotics
◆簡介
◆含有β-lactam環(一種四員環狀amide)結構的抗生素，構成現在常用的細菌感染化學療法的主要藥物。
第一個使用於治療的抗生素為penicillin (penicillinG) (※另含Thiazolidine環) ，它仍然是治療由G(+)及G(–)cocci的大部分種系所引起感染的最佳藥劑。
◆第二類β-lactam抗生素頭孢菌素(cephalosporines) (※另含dihydrothiazine環)的發現，及天然存在的penicillin, cephalosporines的化學修飾，已提供各種對penicillin產生抗藥性的菌種非常有效的半合成衍生物，特別是對於可產生penicillinase 的Staphlococci及G(–)bacilli。
◆因此除了少數或天生或後天具有抗藥性的種系，絕大部分菌種對一種或多種β-lactam現有抗生素甚為敏感(意即能有效治療)。
第一個使用於治療的抗生素為penicillin (penicillinG) (※另含Thiazolidine環) ，它仍然是治療由G(+)及G(–)cocci的大部分種系所引起感染的最佳藥劑。
◆第二類β-lactam抗生素頭孢菌素(cephalosporines) (※另含dihydrothiazine環)的發現，及天然存在的penicillin, cephalosporines的化學修飾，已提供各種對penicillin產生抗藥性的菌種非常有效的半合成衍生物，特別是對於可產生penicillinase 的Staphlococci及G(–)bacilli。
◆因此除了少數或天生或後天具有抗藥性的種系，絕大部分菌種對一種或多種β-lactam現有抗生素甚為敏感(意即能有效治療)。
◆ 除了有寬廣的殺菌效力外，β-lactam抗生素尚有兩種性質，使其在化學治療上具有無比的重要性，亦即對生長期的細菌有強力而快速的殺菌作用，而且中毒或副作用發生率非常低。
Ref:Foye's Principles of Medicinal Chemistry: Williams PhD, David A.Seventh, North American Edition
1.Cefotaxime Sodium(III generation)
3.Amikacin Sulfate Ref:Foye's Principles of Medicinal Chemistry: Williams PhD, David A.Seventh, North American Edition
1.Cefotaxime Sodium(III generation)
Cefotaxime, like cefuroxime, has a Z-methoxyimino moiety at C-7 that conveys significant ß-lactamase resistance. Syn比Anti-isomer更能抗beta-lactamase
• The oxime moiety of cefotaxime is connected to an aminothiazole ring.
• Like other third-generation cephalosporins, it has excellent anti-gram-negative activity.
It has a metabolically vulnerable acetoxy group attached to C-3 and loses about 90% of its activity when this is hydrolyzed. 水解迅速失效。
2.Ceftazidime(III generation)
In ceftazidime, the oxime moiety is more complex, containing two methyl groups and a carboxylic acid.
• This assemblage conveys even more pronounced B- lactamase stability, greater anti-Pseudomonas aeruginosa activity, and increased activity against gram-positive organisms.兩個甲基與乙酸基更具抗假單孢菌屬活性 且可有效治療綠膿桿菌。
•The C-3 side chain has been replaced by a charged pyridinium moiety.
•The latter considerably enhances water solubility and also highly activates the ß-lactam bond toward cleavage.
• Amikacin is made semisynthetically from kanamycin A .
• Interestingly, the l‐hydroxyaminobutyryl amide (HABA) moiety attached to N ‐ 3 inhibits adenylation and phosphorylation in the distant amino sugar ring (at C ‐ 2′ and C ‐ 3′) even though the HABA substituent is not where the enzymatic reaction takes place.即使腦膜發炎下,本品也無法穿透BBB,可用於綠膿桿菌腸球菌
4.Gentamicin Sulfate
•Gentamicin is a mixture of several antibiotic componentsproduced by fermentation of Micromonospora purpurea and other related soil microorganisms (hence its name is spelledwith an “i” instead of a “y”).
• Gentamicins C‐l, C‐2, and C‐1a are most prominent
與Penicillins共存同一溶液會引起N-acetylation,兩者皆失效。
5.Imipenem/Cilastatin
Imipenem, as well as thienamycin, penetrates very well through porins and is very stable, even inhibitory, tomany β‐lactamases.
• Imipenem is not, however, orally active.口服無效。
• Renal dehydropeptidase‐l hydrolyzes imipenem rough hydrolysis of the β‐lactam and deactivates it.
第四位無甲基Methyl。
• An inhibitor for this enzyme, cilastatin, Is coadministered with imipenem to protect it .
可能產生癲癇,與Neomycin產生化學性配伍禁忌。
• Inhibition of human dehydropeptidase does not seem to have deleterious consequences to the patient,making this combination highly efficacious.
Carbapenems家族老藥物.會被腎臟之去氫氧胜肽酶攻擊水解而失去活性. Cilastatin是DHP-I可減少本品被代謝,並增加本品於腎小管再吸收。
Ref:doi：10.1016/j.ebiom.2022.104363
