主題

藥物的生體可用率(Bioavailability)及首渡排除(First-pass elimination)

終焉ヲ謳ウ翼天者 | 2023-03-03 23:54:05 | 巴幣 100 | 人氣 811

生體可用率Bioavailability

Bioavailability 生體可用率 (F)：以任何途徑給予藥物後，原形態(未代謝)藥物到達全身血液循環
(體循環systemic circulation)的比率

以特定途徑給予藥物後，藥物到達全身血液循環的量可以曲線下面積(AUC)來測量，是測量生體可用率(bioavailability)最常用的一種方法

上面圖是給予三個不同劑型，但劑量相同的藥物後的濃度-時間之曲線圖。
A曲線的藥物吸收很快且吸收完全；
； B曲線的藥物與A吸收速率相同，但AUC只有A的一半，表示吸收的量(AUC)只有A的一半
；C曲線藥物的吸收速率較慢，但吸收完全，吸收的量(AUC)與A相同，表示生體可用率與A相同。
藥物的吸收速率與給藥的位置及藥物劑型有關，而藥物的吸收速率與吸收收的量則與臨床的有效性有關。在圖中的TC (therapeutic concentration)代表治療濃度，A藥吸收速率較快，較快到達治療濃度產生藥效，而C藥吸收速率較慢，較慢產生藥效，至於B藥則因吸收量較低，無法到達治療濃度而無法產生藥效。
此曲線描述藥理作用之強度=Cma00x與MEC之差距

首渡排除(First-pass elimination)

藥物以口服方式給予，生體可用率通常少於100%，有兩個主要的原因：
一是吸收不完全，一是首渡排除(first-pass elimination)
1)吸收不完全可能的原因有：藥物在腸道被細菌代謝；藥物過於親脂性(lipophilic)則不能溶於消化道管腔內的水性環境；藥物過於親水性(hydrophilic)則不能穿越脂溶性的細胞膜；消化道細胞膜上可能有
p-glycoprotein的反運送蛋白，將吸收的藥物又再運送出細胞外，因而吸收不完全。
2)當藥物從消化道管壁被吸收後，經由腸繫膜靜脈送至肝門靜脈(portal vein)而進入肝臟，有些藥物在未進入全身血液循環之前即被肝臟代謝，或是被肝臟分泌到膽汁，因而進入全身血液循環的量降低。所有這些讓生體可用率降低的過程，稱為首渡排除(first-pass elimination)
本效應主要的酶為分布於腸、肝的Mixed function Oxidase，對藥物分子特異性低。

肝臟抽提率之數學模型

肝臟的首渡排除對生體可用率的影響，可以抽提率(extraction ratio; ER)來表示，抽提率為肝臟將藥物代謝或分泌到膽汁的比率，與流經肝臟的血流(Q)及肝臟的清除率(CLliver)有關。

生體可用率(F)可用下面的公式來計算，其中f為吸收的比率，ER為抽提率。
F=f X (1-ER) 因此肝臟抽提率低的藥物首渡效應也小，以AUC作為依據。

影響肝臟的清除率(CLliver)之因素:
1.肝血流(>0.875mL/min):對高ER(抽提率)藥物影響大，血流越大清除率越大 Ex:Propranolol
2.固有清除率:對低ER(抽提率)藥物影響大<可用Vmax/Km表示> Ex:Theophylline
固有清除率影響因素:膽汁分泌、Trabsporter表現、肝臟酵素(Cl=Vmax/Km+Cp)

首渡效應專論

★常見產生首渡效應藥物: Opium morphine, demerol, buprenorphine
TCA imipramine (TCA大多都具有高度First Pass effect) beta-blocker: propranolol
BZD: diazepam, midazolam
LA: lidocaine
H2 blocker: cimetidine
Opium類：morphine, demerol, buprenorphine
★高度首渡效應: Lidocaine, morphine, propranolol,Nitroglycerin
★無首渡效應:Lithium<本身IA水性，無須酶>
★明顯首渡效應
Diclofenac因高脂溶性，使其有明顯首渡效應→僅剩50-60%口服劑量的生體可用率
Only 50%-60% of an oral dose is bioavailable due to extensive hepatic metabolism.
This is primarily due to the high lipophilicity and open p-positions.
Promethazine(CTP2D6) H1 受體拮抗、膽鹼 M2 及 D2 拮抗
ProchlorperazineCYP2D6 & CYP2C19(易首渡代謝) . H1、D2拮抗劑
Flunisolide 首渡代謝→氧化脫氟→6β-OH →結合醛糖酸或硫酸吸入性類固醇治療氣喘

減少首渡效應之方法

高抽提率的藥物也會有明顯的個體差異，因每個個體的肝臟功能及血流會有所不同。為避免相同劑量的藥物在個體間濃度的差異太大，可避免藥物經由肝臟血流進入肝臟，即避免肝臟的首渡效應 (first-pass effect )。
>>1.可利用其他的給藥劑型來取代口服給藥的方式，例如舌下錠(sublingual tablets)、經皮製劑 (transdermal preparations )或直腸栓劑(rectal suppositories)、速溶RDTs 、立即釋放錠IR

Dosage Form

溶解速度

速溶錠
(Instant disintegrating)
(Rapidly dissolving) (RDTs)
(Dissolving tablet )

最快

快速釋放，由口腔吸收，避免首渡代謝
(適合吞嚥困難的老人、兒童)
1. 適合半衰期長的藥物
2. 凍晶乾燥法製備
3.Ex:Testerone睪丸素/睪固酮

立即釋放錠
(Immediate release) (IR)

快

快速釋放，由口腔吸收，避免首渡代謝
(適合吞嚥困難的老人)
1. 適合半衰期長的藥物
2. 凍晶乾燥法製備

直腸有上痔、中痔、下痔靜脈灌流:

（1）上痔靜脈血液，會進入腸繫膜循環，再注入肝門靜脈>進入肝臟>進行代謝（首渡效應），
最後再進入全身循環
（2）中痔、下痔靜脈會注入vena cava，進入心臟
（3）下痔靜脈所吸收的藥物可以直接進入全身循環，不經過首渡效應

注:直腸靜脈(superior rectal v.)屬於門脈系統(portal venous system)

中、下直腸靜脈(middle, inferior rectal v.)樹於腔靜脈系統(caval venous system),
兩系統會在肛管(anal canal)的管壁內吻合