病因學Etiology◆靜脈栓塞（venous thromboembolism, VTE）是指在靜脈血管中產生血栓的情形。
• 深部靜脈栓塞（deep vein thrombosis, DVT）即指血栓產生於體內較深部的靜脈，如膝後窩靜脈
（popliteal vein）、股骨靜脈（femoral vein）或腸骨靜脈（iliac vein）
因為這些都是離心臟遠端的靜脈管，可能因為血流動力、血管壁平滑性等因素，再加上某些疾病或其他不明原因，造成血液凝集成分的改變，形成血栓塊部分或完全的阻止靜脈血液迴流，而這些血栓可能隨著血流移至肺部血管，造成可能致命的肺栓塞（pulmonary embolism, PE）。
– 這種靜脈血栓一般最常發生於長時間無法活動的下肢靜脈，特別是在旅途中搭乘長時間的交通工具，例如：飛機、客運、火車或船隻時，旅客較常久坐不動，所以又被稱為「經濟艙症候群」。
危險因子Risk Factor
• 較常見造成深部靜脈產生栓塞的危險因子包括：
– 先前曾有過深層靜脈血栓或肺栓塞的病史
– 近親有深層靜脈血栓或肺栓塞的病史
– 有遺傳性的凝血異常疾病
– 長期使用口服避孕藥或是接受荷爾蒙補充療法(Estrogen/Progestin Combining)
– 或是進行腹部、骨盆腔、腿部的手術造成該部位有外傷的情形
– Others: 懷孕、肥胖以及癌症都是導致深部靜脈栓塞機率升高的原因
病理學
◆血流量減少
e.g. venous stasis: is a condition of slow bloodflow in the veins, usually of the legs
e.g. HF, MI, major surgery, paralysis, varicose
veins - 靜脈曲張
◆血液粘稠度改變
◆血管壁損壞或異常
--sustain trauma: fracture of the pelvis, hips, or legs
--orthopedic surgery: knees and hip replacement
Ref:Eric, K., ＆ Peter, H.(2007). primary prophylaxis of venous thromboembolism in surgical patient. Hospital Physician, 49(8), 17-29.
◆雖然血栓可能產生於靜脈循環中的任何部位，但最先開始產生血液凝集的區域仍以下肢為主。
•大部分的VTE病人沒有急性症狀產生，然而隨著時間及血栓(Thrombosis)的生成、移動，長期下來病人就會出現栓塞後症候群（post-thrombotic syndrome, PTS）或是一再復發的VTE。
–單側的下肢腫脹和疼痛；
–長期VTE的併發症──PTS其臨床表徵也和急性的VTE症狀十分類似，包括持續的下肢腫、痛、觸痛、皮膚顏色改變和潰瘍等
–更進一步形成PE的病人，通常會出現呼吸困難、呼吸迫促和心跳加快的情形，不到三分之ㄧ的PE病人出現咳血的症狀，但需注意若病人出現發紺（cyanosis）、休克或寡尿的情況，表示心血管系統的功能逐漸喪失，有致命的危險。
◆合併症:
短期:
原先疾病的幾週及幾個月之後DVT的局部延伸、發展栓塞和疾病復發。
長期:
血栓後症候群(post-thrombotic syndrome)、肺動脈高血壓和VET復發。
預防及治療
◆藥物:
◆抗凝血劑(Anticoagulants)
◆抗血小板藥物(Antiplatalet
Therapy
◆血栓溶解劑◆(fibrinolytic drugs)
• 深部靜脈栓塞（deep vein thrombosis, DVT）即指血栓產生於體內較深部的靜脈，如膝後窩靜脈
（popliteal vein）、股骨靜脈（femoral vein）或腸骨靜脈（iliac vein）
因為這些都是離心臟遠端的靜脈管，可能因為血流動力、血管壁平滑性等因素，再加上某些疾病或其他不明原因，造成血液凝集成分的改變，形成血栓塊部分或完全的阻止靜脈血液迴流，而這些血栓可能隨著血流移至肺部血管，造成可能致命的肺栓塞（pulmonary embolism, PE）。
– 這種靜脈血栓一般最常發生於長時間無法活動的下肢靜脈，特別是在旅途中搭乘長時間的交通工具，例如：飛機、客運、火車或船隻時，旅客較常久坐不動，所以又被稱為「經濟艙症候群」。
危險因子Risk Factor• 較常見造成深部靜脈產生栓塞的危險因子包括：
– 先前曾有過深層靜脈血栓或肺栓塞的病史
– 近親有深層靜脈血栓或肺栓塞的病史
– 有遺傳性的凝血異常疾病
– 長期使用口服避孕藥或是接受荷爾蒙補充療法(Estrogen/Progestin Combining)
– 或是進行腹部、骨盆腔、腿部的手術造成該部位有外傷的情形
– Others: 懷孕、肥胖以及癌症都是導致深部靜脈栓塞機率升高的原因
病理學◆血流量減少
e.g. venous stasis: is a condition of slow bloodflow in the veins, usually of the legs
e.g. HF, MI, major surgery, paralysis, varicose
veins - 靜脈曲張
◆血液粘稠度改變
◆血管壁損壞或異常
--sustain trauma: fracture of the pelvis, hips, or legs
--orthopedic surgery: knees and hip replacement
Ref:Eric, K., ＆ Peter, H.(2007). primary prophylaxis of venous thromboembolism in surgical patient. Hospital Physician, 49(8), 17-29.
◆雖然血栓可能產生於靜脈循環中的任何部位，但最先開始產生血液凝集的區域仍以下肢為主。
•大部分的VTE病人沒有急性症狀產生，然而隨著時間及血栓(Thrombosis)的生成、移動，長期下來病人就會出現栓塞後症候群（post-thrombotic syndrome, PTS）或是一再復發的VTE。
–單側的下肢腫脹和疼痛；
–長期VTE的併發症──PTS其臨床表徵也和急性的VTE症狀十分類似，包括持續的下肢腫、痛、觸痛、皮膚顏色改變和潰瘍等
–更進一步形成PE的病人，通常會出現呼吸困難、呼吸迫促和心跳加快的情形，不到三分之ㄧ的PE病人出現咳血的症狀，但需注意若病人出現發紺（cyanosis）、休克或寡尿的情況，表示心血管系統的功能逐漸喪失，有致命的危險。
◆合併症:
短期:
原先疾病的幾週及幾個月之後DVT的局部延伸、發展栓塞和疾病復發。
長期:
血栓後症候群(post-thrombotic syndrome)、肺動脈高血壓和VET復發。
預防及治療◆藥物:
◆抗凝血劑(Anticoagulants)
◆抗血小板藥物(Antiplatalet
Therapy
◆血栓溶解劑◆(fibrinolytic drugs)
◆抗凝血劑◆(Anticoagulants)
(1) antithrombin III-dependent Indirect:– heparin
• UFH (Xa~IIa)要先與Antithrombin III結合才有活性
• LMWH低分子量肝素 (Xa>IIa)—enoxaparin, dalteparin, tinzaparin
– Fondaparinux (Xa)
(2) warfarin II, VII, IX, X; protein C & S
(3) oral direct Xa inhibitors
– rivaroxaban; apixaban, edoxaban (2015/01)
(4) direct thrombin (IIa) inhibitors
– Acts on catalytic & active site
• lepirudin, desirudin, bivalirudin
– Acts on catalytic site
• Argatroban (hepatic), dabigatran (oral)
Heparin：iv or sc(皮下注射/靜脈注射)
IX, X, XII,II & II induced V & VIII
• 抑制凝血酶的活化劑，減少凝血酶原轉化成凝血酶;阻斷纖維蛋白穩定因子的活化作用，而防止穩定纖維蛋白血塊的形成，也可減弱血小板的粘著(adhesion)。
• 促進抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ）與凝血酶的（thrombin）結合，及促進抗凝血酶Ⅲ對活化的第十因子(Xa) 的結合
unfractionated heparin (UFH):
– 1. 降低70%VET的發生，使用Heparin
• 期間應監測aPTT (normal range 25-35s)，且維持在1.5〜 2.5倍(37.5~87.5s)。
– Partial thromboplastin time (PTT) is a blood test that looks at how long it takes for blood to clot. It can help tell if you have
bleeding or clotting problems。
Heparin副作用:
• 出血性
– Antidote: protamine sulfate: UFH=1mg:100 units use (max dose: 50mg)
– Action: 5 min and last for 2h
• 無出血性:
– Urticaria
– Heparin-induced thrombocytopenia (HIT)肝素引起之血小板低下
• Type I—occur between 2-4 of therapy; platelet count >100,000 mm3
• Type II--immune-mediated HIT; Platelet counts typically begin to fall 5 to 10 days following initiation of heparin and
reach a nadir by days 7 to 14; Platelet counts (20000-150000 mm3)
– osteoporosis、osteopenia骨質疏鬆
– alopecia 、necrosis禿頭,組織壞死
Low-molecular-weight heparin (LMWH):
分子量為Heparin的1/3，分子量小所以無法促使antithrombin Ⅲ與thrombin結合。
其抗凝血作用穩定，故不須常規性監測凝血功能；作用時間長，給藥可採一天兩次皮下注射。
Enoxaparin (Anti-Xa:IIa ratio—3.9)
Dalteparin (ratio—2.2)
Tinzaparin (ratio—2.8)
UFH 及LMWH皆由腎臟排泄。
LMWHs usually do not require laboratory monitoring, it may be advisable to check anti-factor Xa levels in critically ill patients with serious renal failure.不需要臨床數據監測,頂多監測AntiFactorXa之濃度
Fondaparinux（Arixtra）:
• 人工合成的抗凝血藥物，能專一地阻斷凝血因子Xa，用來預防血液中血液凝塊之形成，
禁止使用於嚴重腎臟功能不全病患。
• The risk of bleeding with fondaparinux increases with increasing renal impairment (mild 4.4%, moderate 6.6% and severe renal impairment 14.5%)腎損傷患者會增加4~15%之風險,端看腎損傷程度
Oral direct factor Xa inhibitors
• Drugs:
– Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban
• They have a rapid onset of action and shorter t1/2 than warfarin (approx. 10 hours but half-life may be prolonged in elderly patients or those with renal impairment).
有比Wafarin更快的起作用時間與更短的半衰期
• Rivaroxaban is approved for prevention of venous thromboembolism following hip or knee surgery.
– The prophylactic dose is 10 mg orally per day.建議使用劑量=日10毫克
• Apixaban is currently in clinical development.Apixaban尚在臨床研究中
– clinical study finding:
• apixaban 2.5 mg orally once per day ≈ enoxaparin 40 mg subcutaneously
once per day in total hip replacement. 皮下注射40mg之效價大概等於2.5mg口服
– Pulmonary embolism (PE) following 5 to 10 days of initial therapy with a parenteral anticoagulant
Warfarin (Coumadin )：Dicoumarol衍生物
• 抑制肝中凝血因子2,7,9,10的形成，以達到抗凝血療效,使用期間應監測PT (10-13s) 及INR (2-3)值。
• Pharmacokinetics: 藥物動力學
• 100 % oral availability幾乎全部都口服生體可用率
• >99 % bound to albumin 99%結合於血漿蛋白,因此不宜與其他藥物合併(會造成過多游離態藥物在血中造成風險)
• 0% excreted unchanged via urine 完全沒有透過尿液排出未轉換態
• 副作用:皮膚壞死(necrosis)
Warfarin衛教
• 發生不正常出血就應該要停藥: 不正常瘀青、牙齦出血、流鼻血
• 連續好幾天出現胃不舒服、腹瀉或發燒應該去看就醫
• 避免割傷，包括刷牙(輕刷即可)、刮鬍子、剃毛等
• 近期若需要去做牙科手術或是其他侵入性手術需要告知醫師正在服用本品
• 維生素K會拮抗warfarin之作用，肝臟及深綠色蔬菜需適當(如花椰菜、甘藍菜、菠菜、綠茶、包心菜等)
• 保健食品或中藥會增加出血機率: 當歸、大蒜精、人蔘、銀杏、丹蔘、番紅花、glucosamine、過度飲酒(>2-3杯啤酒)、大量攝取豆類製品、烹煮過的洋蔥，每日攝取>400IU之維生素E。
血栓溶解劑 Fibrinolytic drugs
• Streptokinase
• Urokinase (~20 min)
• Anistreplase
• t-PA—alteplase (~ 5 min), reteplase (~17 min), tenecteplase (14-18 min)
• Indications:醫療指引
– PE Pulmonary Embolism肺栓塞
– Ischemic stroke (within 3h)缺血性中風
– STEMI (within 12 h)ST段上升心肌梗塞
統合分析新發現
集合RCT之統合分析Meta-analysis之結論:
複方藥（降血壓藥物+statin降血脂藥物+aspirin阿斯匹靈抗血栓阻斷環氧酶（cyclooxgenase），抑制前列腺素合成）對初級預防心血管疾病（CVD 死亡、心肌梗塞（Myocardial infarction簡稱MI）、中風）有效，
雖然有額外的風險因子: Aspirin 會稍微增加胃腸出血與體內COX酶之抑制且過量會造成水楊酸(Salicylic acid中毒)，會有眩暈，噁心，嘔吐，下痢甚至是精神混淆狀況。並且要注意的是使用 aspirin者只有 2860 或3421 人（亦即發現副作用的統計檢定力是不足的），而單獨使用 aspirin 的 RCT 則發現 aspirin 會增加主要出血（在aspirin 組分別有高達6270 至9525 人）。
降血壓治療：複方藥（irbesartan（每顆 150-300 mg）at 37.5 mg, amlodipine （每顆 5 mg）at 1.25 mg, indapamide （每顆 1.5-2.5 mg）at 0.625 mg, bisoprolol (每顆 1.25-5 mg)at 2.5 mg）qd 比 irbesartan 150 mg qd 更有效。
Fixed-dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: an individual participant data meta-analysis 21
根據3個 RCTs（N = 18162）：
TIPS-3 （N = 5713）：
Polypill with or without Aspirin in Persons without Cardiovascular Disease 21
複方藥：40 mg of simvastatin（每顆 20-40 mg）、100 mg of atenolol（每顆 50-100 mg）、25 mg of hydrochlorothiazide （每顆 50 mg）、10 mg of ramipril （每顆 10 mg）、75 mg of aspirin （N = 2860，Bokey 每顆 100 mg）
在處於中等心血管風險且無心血管疾病的參與者中，與安慰劑相比，複方Aspirin的聯合治療導致心血管事件的發生率低於安慰劑。
結論
• UFH (Xa~IIa)要先與Antithrombin III結合才有活性
• LMWH低分子量肝素 (Xa>IIa)—enoxaparin, dalteparin, tinzaparin
– Fondaparinux (Xa)
(2) warfarin II, VII, IX, X; protein C & S
(3) oral direct Xa inhibitors
– rivaroxaban; apixaban, edoxaban (2015/01)
(4) direct thrombin (IIa) inhibitors
– Acts on catalytic & active site
• lepirudin, desirudin, bivalirudin
– Acts on catalytic site
• Argatroban (hepatic), dabigatran (oral)
Heparin：iv or sc(皮下注射/靜脈注射)
IX, X, XII,II & II induced V & VIII
• 抑制凝血酶的活化劑，減少凝血酶原轉化成凝血酶;阻斷纖維蛋白穩定因子的活化作用，而防止穩定纖維蛋白血塊的形成，也可減弱血小板的粘著(adhesion)。
• 促進抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ）與凝血酶的（thrombin）結合，及促進抗凝血酶Ⅲ對活化的第十因子(Xa) 的結合
unfractionated heparin (UFH):
– 1. 降低70%VET的發生，使用Heparin
• 期間應監測aPTT (normal range 25-35s)，且維持在1.5〜 2.5倍(37.5~87.5s)。
– Partial thromboplastin time (PTT) is a blood test that looks at how long it takes for blood to clot. It can help tell if you have
bleeding or clotting problems。
Heparin副作用:
• 出血性
– Antidote: protamine sulfate: UFH=1mg:100 units use (max dose: 50mg)
– Action: 5 min and last for 2h
• 無出血性:
– Urticaria
– Heparin-induced thrombocytopenia (HIT)肝素引起之血小板低下
• Type I—occur between 2-4 of therapy; platelet count >100,000 mm3
• Type II--immune-mediated HIT; Platelet counts typically begin to fall 5 to 10 days following initiation of heparin and
reach a nadir by days 7 to 14; Platelet counts (20000-150000 mm3)
– osteoporosis、osteopenia骨質疏鬆
– alopecia 、necrosis禿頭,組織壞死
Low-molecular-weight heparin (LMWH):
分子量為Heparin的1/3，分子量小所以無法促使antithrombin Ⅲ與thrombin結合。
其抗凝血作用穩定，故不須常規性監測凝血功能；作用時間長，給藥可採一天兩次皮下注射。
Enoxaparin (Anti-Xa:IIa ratio—3.9)
Dalteparin (ratio—2.2)
Tinzaparin (ratio—2.8)
UFH 及LMWH皆由腎臟排泄。
LMWHs usually do not require laboratory monitoring, it may be advisable to check anti-factor Xa levels in critically ill patients with serious renal failure.不需要臨床數據監測,頂多監測AntiFactorXa之濃度
Fondaparinux（Arixtra）:
• 人工合成的抗凝血藥物，能專一地阻斷凝血因子Xa，用來預防血液中血液凝塊之形成，
禁止使用於嚴重腎臟功能不全病患。
• The risk of bleeding with fondaparinux increases with increasing renal impairment (mild 4.4%, moderate 6.6% and severe renal impairment 14.5%)腎損傷患者會增加4~15%之風險,端看腎損傷程度
Oral direct factor Xa inhibitors
• Drugs:
– Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban
• They have a rapid onset of action and shorter t1/2 than warfarin (approx. 10 hours but half-life may be prolonged in elderly patients or those with renal impairment).
有比Wafarin更快的起作用時間與更短的半衰期
• Rivaroxaban is approved for prevention of venous thromboembolism following hip or knee surgery.
– The prophylactic dose is 10 mg orally per day.建議使用劑量=日10毫克
• Apixaban is currently in clinical development.Apixaban尚在臨床研究中
– clinical study finding:
• apixaban 2.5 mg orally once per day ≈ enoxaparin 40 mg subcutaneously
once per day in total hip replacement. 皮下注射40mg之效價大概等於2.5mg口服
– Pulmonary embolism (PE) following 5 to 10 days of initial therapy with a parenteral anticoagulant
Warfarin (Coumadin )：Dicoumarol衍生物
• 抑制肝中凝血因子2,7,9,10的形成，以達到抗凝血療效,使用期間應監測PT (10-13s) 及INR (2-3)值。
• Pharmacokinetics: 藥物動力學
• 100 % oral availability幾乎全部都口服生體可用率
• >99 % bound to albumin 99%結合於血漿蛋白,因此不宜與其他藥物合併(會造成過多游離態藥物在血中造成風險)
• 0% excreted unchanged via urine 完全沒有透過尿液排出未轉換態
• 副作用:皮膚壞死(necrosis)
Warfarin衛教
• 發生不正常出血就應該要停藥: 不正常瘀青、牙齦出血、流鼻血
• 連續好幾天出現胃不舒服、腹瀉或發燒應該去看就醫
• 避免割傷，包括刷牙(輕刷即可)、刮鬍子、剃毛等
• 近期若需要去做牙科手術或是其他侵入性手術需要告知醫師正在服用本品
• 維生素K會拮抗warfarin之作用，肝臟及深綠色蔬菜需適當(如花椰菜、甘藍菜、菠菜、綠茶、包心菜等)
• 保健食品或中藥會增加出血機率: 當歸、大蒜精、人蔘、銀杏、丹蔘、番紅花、glucosamine、過度飲酒(>2-3杯啤酒)、大量攝取豆類製品、烹煮過的洋蔥，每日攝取>400IU之維生素E。
血栓溶解劑 Fibrinolytic drugs
• Streptokinase
• Urokinase (~20 min)
• Anistreplase
• t-PA—alteplase (~ 5 min), reteplase (~17 min), tenecteplase (14-18 min)
• Indications:醫療指引
– PE Pulmonary Embolism肺栓塞
– Ischemic stroke (within 3h)缺血性中風
– STEMI (within 12 h)ST段上升心肌梗塞
統合分析新發現集合RCT之統合分析Meta-analysis之結論:
複方藥（降血壓藥物+statin降血脂藥物+aspirin阿斯匹靈抗血栓阻斷環氧酶（cyclooxgenase），抑制前列腺素合成）對初級預防心血管疾病（CVD 死亡、心肌梗塞（Myocardial infarction簡稱MI）、中風）有效，
雖然有額外的風險因子: Aspirin 會稍微增加胃腸出血與體內COX酶之抑制且過量會造成水楊酸(Salicylic acid中毒)，會有眩暈，噁心，嘔吐，下痢甚至是精神混淆狀況。並且要注意的是使用 aspirin者只有 2860 或3421 人（亦即發現副作用的統計檢定力是不足的），而單獨使用 aspirin 的 RCT 則發現 aspirin 會增加主要出血（在aspirin 組分別有高達6270 至9525 人）。
降血壓治療：複方藥（irbesartan（每顆 150-300 mg）at 37.5 mg, amlodipine （每顆 5 mg）at 1.25 mg, indapamide （每顆 1.5-2.5 mg）at 0.625 mg, bisoprolol (每顆 1.25-5 mg)at 2.5 mg）qd 比 irbesartan 150 mg qd 更有效。
Fixed-dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: an individual participant data meta-analysis 21
根據3個 RCTs（N = 18162）：
TIPS-3 （N = 5713）：
Polypill with or without Aspirin in Persons without Cardiovascular Disease 21
複方藥：40 mg of simvastatin（每顆 20-40 mg）、100 mg of atenolol（每顆 50-100 mg）、25 mg of hydrochlorothiazide （每顆 50 mg）、10 mg of ramipril （每顆 10 mg）、75 mg of aspirin （N = 2860，Bokey 每顆 100 mg）
在處於中等心血管風險且無心血管疾病的參與者中，與安慰劑相比，複方Aspirin的聯合治療導致心血管事件的發生率低於安慰劑。
結論複方藥物可望成為VTE治療指引參考改進之重點,拜託健保不要再核刪了靠北哦- -
