注意 超級長文警告 不想瞭解只想嘴菜陰魂打食鹽水的,那你們應該更爽才對,既然這麼爛還打身上,那豈不是最好直接確診剛剛好?想了解世界今後武漢病毒疫苗趨勢的再往下看謝謝
背景知識
一個疫苗要能上市，前面需要先有分子生物實驗、細胞實驗、動物實驗，然後才能在人體上實驗，而疫苗的人體臨床試驗分三期：
第一期= 安全性評估 (safety)
第二期= 免疫生成性評估 (immunogenicity)
第三期= 疫苗效力評估 (vaccine efficacy)
第一期人最少，通常約幾十人，因為不確定安不安全；
第二期人多一點，通常約幾百人，找到最有效率的疫苗濃度來施打；
第三期有條件的篩選受試者，通常幾千人，甚至有錢一點的公司找上萬人來做實驗，隨機分派打疫苗或安慰劑，之後都丟到真實世界，去看誰會得病、誰不會得病，從而計算vaccine efficacy；
第四期，也就是上市後在真實世界的疫苗效果評估，則是vaccine effectiveness
疫苗經過這些程序（一到三期人體試驗）以取得認證、大規模施打在人體身上很合理，但不要忘記，疫苗的「時效性」也很重要。這些人體試驗動輒數年甚至數十年，如果要花這麼久的時間，全世界不知道要有多少人死於武漢肺炎，其經濟衝擊也搞不好會讓很多人還沒病死就先餓死，所以在最短的時間之內確保安全、確保大致有效就先因為情況「緊急」而獲得「緊急授權 (Emergency use authroization, EUA)」變成是一個權衡變通的方式。安全性資料、保護力資料還是需要持續上繳，才能得到國家最終的FDA認可，基本上各國都是如此運作，無一例外，畢竟誰先控制疫情，誰就能先恢復經濟活動、恢復「正常」。
目前線上這些大家熟知的疫苗：Moderna（莫德納）、AZ牛津、Pfizer/BNT（輝瑞/BNT）、Jassens（嬌生）等，都有做第三期臨床試驗，但都是在「期中報告」(interim report) 初步顯示疫苗安全無虞、效果顯著的情況下，就獲得各國的「緊急授權」。
![]()
台灣發展疫苗，照理也應該照著這樣的順序，是最理想的。但這裡要注意的是，第三期有一部分的受試者，打的是「安慰劑」。一開始還不確定疫苗的安全性的時候，這些打安慰劑的病人反而安全，因為至少確定不會「因為打疫苗而受害」。但現在疫苗安全性確立了、有效性確立了，那接下來的臨床試驗，你還讓一部分的人打安慰劑、而不是打確認有效且安全的疫苗，會不會有倫理議題？<<<<< #高端為何不做傳統的三期臨床實驗 >>>>>
首先，高端為什麼不做傳統的三期臨床實驗？有些人說，高端也可以像 Pfizer 那樣執行三期實驗然後用期中結果申請 EUA，但為什麼不做？
幾個原因：第一，在有效疫苗已經廣泛使用近八個月後，執行傳統臨床三期實驗有違學術倫理。想像今天高端到疫情嚴重的印度去做三期實驗，跟 Pfizer 一樣實驗組（打高端疫苗）及對照組（打生理食鹽水）的參與者各有兩萬人，幾個月後，實驗組有 10 人染疫 0 人死亡，而對照組有 200 人染疫 20 人死亡。雖然這數據結果看起來「很漂亮」地證實了高端的有效性，但這樣的實驗將會受到全世界研究人員的譴責。我們已知生理食鹽水沒有保護效果，我們也已經知道有效疫苗可以保護受試者，這個實驗卻仍然讓參與者打生理食鹽水以後回到疫情嚴重的社區（而且他們不會知道他們打的只是生理食鹽水），這基本上就是陷他們於風險之中，嚴重違背學術倫理。
這個問題不單只是高端有，所有至今仍在臨床實驗階段的 COVID 疫苗都要面臨這個學術倫理的挑戰，也因此世界上越來越多地方開始研究以免疫橋接取代傳統三期的作法（歐洲、日本、韓國等等），這個概念並非台灣所獨創。（參考資料ㄧ）
或許有人會說，那就不要讓對照組打安慰劑，打某一種有效疫苗就好啦！兩個疫苗相比較，很公平吧。問題是，Pfizer 實驗組打了兩萬多人，收到 8 個感染者，如果高端也一樣有效，收到的感染者數目大概也差不多。
前面說過，以感染者為檢驗標的的實驗，需要有足夠的感染者才能得到統計上有意義的結果，如果我們希望兩組也能收到總共 170 位感染者，這個實驗需要多少人？每一組二十萬人？先不說這需要多大財力才能執行，即使藥廠有財力做每組二十萬人的實驗，當台灣還在努力增高疫苗覆蓋率、疫苗還不足以讓所有人施打一劑之時，高端把二十萬劑珍貴的疫苗（不管是 AZ、Pfizer 還是 Moderna）挪去做實驗（而且這個實驗一定是在台灣以外的地區做的，因為台灣疫情太過輕緩無法收集到足夠的染疫者），這對台灣的防疫政策來說絕對不是好主意。如果無法一舉做每組二十萬人的實驗，那就只能把時間拉長等待足夠的感染者累積了，但如果要把時間拉長，這就違背了 EUA 的目的 --- EUA 不就是希望能夠加速、快速通過疫苗好讓民眾得以施打，如果要慢慢拉個幾年，那其實也就不用 EUA 了，直接像傳統疫苗一樣，磨個十年拿藥證就是。
所以這邊就牽扯到一個大家爭論不休的議題：台灣到底需不需要國產疫苗 EUA？
<<<<< #台灣需要國產疫苗 EUA 嗎 >>>>>
認為台灣不需要國產疫苗 EUA 的人，他們的看法是現在國際上已經有已知有效的疫苗，政府沒買夠是失能，沒把疫苗拿到手是失職，政府該做的事是趕快去買疫苗去催疫苗，而不是「護航」高端疫苗。
問題是，台灣政府是真的有能力去「催促」更多疫苗到貨嗎？只要你稍微有在關心國際情勢，應該不難發現全世界都在缺疫苗都在搶疫苗，為什麼齁，對這些人來說，台灣政府有時候很無能有時候又應該要超厲害？
我們以免疫橋接試驗通過 EUA，但因為 WHO 跟美國都（還）沒有做，所以這些人認為我們也不能做，他們認定台灣永遠只能跟在別人後頭，無法接受台灣有領先世界的可能。但是其他國家搶不到疫苗的時候，這些人卻又認定只有台灣政府一定一支獨秀搶得到，一句「我相信只要政府努力一定拿得到疫苗」就把這個相信當成真理拿來批評政府。這種信念在我看來跟以為只要一直打小孩、逼小孩就能把小孩逼出第一名差不多，真實世界裏沒看過幾個成功的例子。
當疫苗廠就是生不出那麼多疫苗時，你再怎麼相信也沒用，我們看到的現實是，幾乎所有非疫苗生產國的政府都「無能」，都沒辦法逼藥廠滿足他們的疫苗需求，只有掌握了疫苗製造 and/or 生產的國家能夠稍微有個施力點，但即使是他們也不全都能讓他們自己國內所需疫苗的生產一次到位。看了半年多的國際疫苗爭霸戰，真的不難看出自己掌握疫苗生產對一個國家的防疫政策來說是多麼地重要，這比起虛無縹緲地認定只要一直鞭打政府我們的疫苗就會滾滾而來的信仰，對台灣防疫來說實際多了。
況且，以台灣疫情之輕緩，從人道立場來說，國外疫苗也不應該優先給台灣，目前許多國家還深陷疫情的衝擊之中，每天有幾十幾百人因為染疫而死亡，對他們來說，疫苗是減少每日死亡人數的救命符；而台灣雖然也需要疫苗，需要的原因卻是想早日開放讓大家可以出國經濟可以復甦 …………
事實上，之前美國捐贈疫苗給台灣時，也招致了不少批評，把疫苗優先給疫情相對不嚴重的台灣，說起來雖然也是防疫，但政治的意味更加濃厚。台灣不可能一直仰賴別國的幫助，政府當然要繼續努力促成疫苗到貨，但在國際（有效的）疫苗仍然嚴重缺貨的現在，台灣真的能夠很帥氣地說：我們完全不需要 EUA，疫苗就已經很夠了嗎？
台灣疫苗施打的情況其實還算不錯，施打量能一直提升上來，疫苗目前也還有庫存，只是我們都知道那些量還不夠所有的人打完一劑，後續勢必需要繼續有疫苗到貨才行。
前幾天看到加拿大 Halifax International Security Forum 明年一月將在台灣舉行（這是很重要的會議，在 Halifax 以外的地方舉行是頭一次），到時會有三百多位各國人士參與。看到這新聞時我就在想，對這些人我們總不能要求他們每個人都先來台灣檢疫十四天，三百多個與會人士也很難用之前的外交泡泡方式做防疫，最有可能的就是到時台灣也就開放了（至少對與會人士）。然而，要這樣開放邊境，台灣的疫苗注射率必須先達到一個程度才行，不然到時他們來台灣的人雖然都打了疫苗自己沒有症狀，若不小心帶進病毒的話還是有可能在台灣蔓延開來。
以台灣現在施打疫苗的速度，明年一月達到七八成應該不成問題（至少一劑）（希望不要太多人拒絕疫苗就是了），但那也表示我們至少還需要一兩千萬劑疫苗。
如果能夠即時拿到這麼多的 AZ 或是一堆人的心頭好（Moderna & BNT ）的話那當然最好；如果有困難（再次強調，藥廠如果就是生不出疫苗來你總不能去給他打催生劑），有「雖然還無法百分之百證明有效可是根據研究結果極有可能是非常有效」的國產疫苗一起加入防疫戰場當武器不是很好嗎？
如果看到這裡，你也覺得台灣有自己的國產疫苗 EUA 不但是一件好事，也是一件重要的事、甚至必要的事，那就請你繼續看下去，看看為什麼高端的 EUA 不是像一些人所批評的「粗糙」、「放水」，而是整個過程都經得起科學的驗證，食藥署的專家們是很認真在為國民的健康把關，隨隨便便就安那些不明究理的罪名（像是先射箭再畫靶、護航等等）是多麼偏離事實又惡意的指控。
所以接下來的疫苗人體試驗設計，漸漸朝向「和既有的疫苗相比」，作所謂的non-inferiority（我的疫苗不亞於你）或superiority（我的疫苗效果比你好）透過統計方法來驗證自己的新疫苗有效、可以上市。
Immune bridging 免疫橋接
前面說了這些，還是無法解決有些人懷疑「高端為什麼沒做第三期臨床試驗就要上市」的疑慮。有倫理議題，你還是可以設計一個第三期臨床試驗跟AZ比vaccine efficacy呀 XD，台灣沒有疫情可以做第三期，可以去國外呀XD！
有人說，政府應該要廣購這些國際普遍拿到EUA的疫苗來給國人打，同時好好做高端第三期，才不會落人口實。我同意，這是最理想的做法。但是，又要再一次提到疫苗「時效」的問題。2021年五月，台灣爆發大規模本土疫情，而此時打過一劑疫苗的比例不到5%。國際間都缺疫苗的情況下，要怎麼懇請COVAX把疫苗分給你這個疫情跟其他地方比根本只有一小撮的國家？不要把買疫苗當成去小七買瓶裝水一樣簡單啊
我從來不覺得買疫苗是這麼一件容易的事，反過來說這也是為什麼要發展國產疫苗的重要原因。疫苗是戰略物資、發展疫苗的能力是國防的一部分。因為你永遠不知道Ｏ國（"Ｏ" could stand for any countries but you know whom I'm reffering to lo~)會不會又從實驗室外洩什麼病毒，造成下一個pandemic（大流行）。如果還是覺得「叭叭！蔡英文就是要圖利高端，拿台灣人來當白老鼠，不積極進口BNT疫苗，叭叭蔡英文下台！」不是來理解CoP議題的，請左轉出去，慢走不送。
那現在就要問，有沒有什麼科學方法，可以在只有第二期免疫生成性數據的情況下，推估一個疫苗的有效性(vaccine efficacy），而得以讓這個疫苗先一步獲得認證、用在人體上？
有，透過「免疫橋接」 (immune bridging)。
免疫橋接是不是一個新概念、或為了合理化高端疫苗才硬擠出來的概念？不是，它歷史悠久，在過往的疫苗裡面經常可以看到他的蹤跡。
博大精深的免疫系統
人體免疫力有非常多面向，小時候上免疫學的時候老師總是會說人體的免疫力第一層是皮膚障蔽 (以前都不知道皮膚這麼偉大，嗚嗚現在知道了)，從外到內，還有黏膜上的secretory IgA、在各個邊境巡守的白血球 (neutrophils, macrophages)，邊境失守之後的先天免疫 (innate immunity)、以及同步啟動但較慢出現效果的後天免疫 (adaptive immunity)，其中包含細胞免疫(cellular immunity）以及抗體免疫 (humoral immunity)。
人體受到感染之後，這些免疫反應大抵是同時啟動，只是最容易被監測的是血液中的抗體效價(antibody titers)。所以我們能不能透過測量血液中的抗體效價來評估疫苗的有效性？要做到這件事，就要找到疫苗的correlates of protection (CoP)免疫關聯指標，作為一個依據，當作有足夠的保護效果的指標。
那你可能會想問幾個問題：
1.透過CoP認證疫苗，有沒有先例？
2.不同疫苗製作平台之間也可以用CoP來驗證嗎？
3.要怎麼證明武漢病毒疫苗同樣也可以用抗體數值來預測保護力？
4.現在找到一個合理的抗體數值來預測疫苗保護力了嗎？
5.更有研究的人還會問，CureVac這個mRNA疫苗明明第二期抗體效價很高，第三期卻失敗，是不是就證明免疫橋接不可行？
1.透過CoP 認證疫苗，有沒有先例？
一生致力於疫苗研究的Professor Plotkin，整理了這樣一個表格，告訴我們，目前大部分的疫苗都可以透過抗體數據來建立保護力關聯指標，除了兩個例外，底下詳述。這裡並不是要說，這些感染都「只靠」抗體免疫就能預防，但是只要抗體的數值超過保護力標準，就能「反映」身體有足夠的免疫力，能被視為對這個感染症有保護效果。
哪兩個例外？黃色螢光筆的兩個例外：一是結核病的BCG 疫苗，主要透過T細胞免疫反應在孩童身上預防瀰漫性結核 (disseminated TB)及結核菌腦膜炎 (TB meningitis)，所以要測定的是干擾素 (interferon)的量，但目前還沒找到適當的免疫關聯數值。二是帶狀皰疹(zoster)的疫苗，這種會躲在細胞裡面的皰疹病毒家族病毒 (virus who belongs to herpesviridae)，靠的是VZV-specific CD4 T cell 拿槍抵在神經節(ganglion) 門口（編按：水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)感染後會躲在人體的神經節內）叫他不要跑出來，所以主要靠細胞免疫，並不能用抗體數值來預測。
![]()
另外人類乳突病毒 (human papillomavirus, HPV) , 輪狀病毒 (rotavirus) 雖然知道他們的疫苗主要分別靠產生子宮頸、腸胃道的secretory IgA來達到預防疾病的效果，這種secretory IgA 很難測量，所以測的是血液中的抗體濃度，只是level required still remained unknown.
2.不同疫苗平台之間是否可以CoP? 如果能證明抗體效價高低能代表疫苗的保護力，同樣都能產生抗體，即便是不同疫苗平台，我不明白為什麼不可以 ？
看了一些期刊的commentary，有些還會保守的說「不同平台之間能不能適用還要再評估」，怎麼看都覺得是在講幹話。
下圖為陳醫師舉例原來只有polysaccharide meningococcal vaccine，後來發展出conjugated meningococcal vaccine，明顯走不同免疫路徑的兩種疫苗，同樣是以抗體效價作為後來conjugated vaccine 核可標準。![]()
3.要怎麼證明武漢疫苗同樣也可以用抗體數值來預測保護力？
不管是在受感染後自然免疫的族群，或是動物實驗的攻毒試驗（動物打疫苗或注入抗體之後直接拿SARS-CoV2武漢病毒攻擊他）或者現在線上在用的單株抗體來治療早期的病毒感染，各個都是抗體夠高就能提供保護力的證據。有興趣的話可以參考這篇尚未正式發表文章的第19-30的引文(citation)，一共12個citation應該足夠讓你信服了吧？http://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.09.21261290v1
3.1基於抗體水平或功效試驗得出的功能活性的Cop已被用於許可許多疫苗。
因此，我們評估了七種 COVID-19 疫苗（輝瑞、Moderna、Gamaleya、AZ、Sinovac、Novavax 和 Janssen）的療效與病毒中和抗體 (VNA) 與Spike 蛋白結合 IgG 抗體之間的關係，並提供了足夠的數據。
我們首先評估了每個製造商報告的推薦疫苗接種方案後 1-4 週 VNA 和結合抗體的峰值幾何平均滴度 (GMT)，但發現與功效的相關性較低（圖 ），很可能是因為檢測未校準到常見的標準。
然後，我們針對每項研究中報告的人類恢復期血清 (HCS) 的不完善但“最佳可用”標準校準測定，揭示中和效價和功效 (ρ = 0.79) 與結合抗體效價和功效 (ρ = 0.93）。在該分析中，中和抗體或 IgG 結合抗體分別佔七種疫苗效力差異的 77.5% 和 94.2%。
儘管地理上不同的研究人群受到不同感染力和循環變異的影響，並使用不同的終點、測定和製造平台，但仍觀察到了保護力與Cop強大的相關性。。結果支持使用
post-immunization antibody levels作為 CoP 的基礎。doi: 10.1016/j.vaccine.2021.05.063 ![]()
3.2統合分析
COVID-19 狀態的抗尖峰和抗 RBD IgG 反應率與中和抗體幾何平均濃度 (GMC) 與假病毒校準的中和效價 cID50 和 cID80 反應率和幾何平均效價 (GMT)。
基於病例隊列集中baseline疫苗接受者的分析。The Spike and RBD markers were converted to International Units for assessment as immune correlates. Neutralizing antibodies were measured in a formally validated assay as a function of reductions in luciferase reporter gene expression after a single round of infection with SARS-CoV-2.D614G Spike-pseudotyped virus in 293TT/ACE2 cells as described.1 ID50 and ID80 nAb titers were calculated based on a dose-response curve and were calibrated to the WHO anti-SARS-CoV-2 immunoglobulin International Standard.
結果支持使用 post-immunization antibody levels作為 CoP 的基礎。
![]()
3.3至於有人說也應該要看T細胞反應，而不只是看抗體，我必須說：「T細胞的反應每個人變化很大，目前已經有很多實驗想要用T細胞來做一個CoP指標，沒有一個成功。」
T細胞的功能（在對病毒免疫中），就（不限於）輔助我們的B細胞產生抗體。因此你最後還是要看抗體的。
你看左邊這個圖，是打AZ之後抗體的反應。他每次接種之後，抗體的反應都會上昇。右邊是T細胞的反應，他接種了三次，但都變化不大。|
![]()
T細胞的反應就是有就好，你很難說要讓他更高、更高來增強免疫反應。
當然，對於細胞內免疫，那些潛伏在細胞內的病毒/細菌，像是結核桿菌、旋狀病毒，那時候我們就要看T細胞。
可是，對於像是從體外進來的武漢病毒，我們還是要看抗體（B細胞）。
呂俊逸醫師：當初有兩個獨立的研究在討論抗體濃度跟保護力的關係。第一個就是大家常看到的這個圖，看抗體相對濃度跟保護力的關聯性。
第二個是右邊這篇paper。他們把八種疫苗，隨機扣掉一種， 用剩下七種疫苗來作模型，再把原本被扣掉的疫苗放回去。
他們發現，不管是扣掉哪一種，放回去的時候，都能吻合用另外七種做出來的模型。這代表保護力跟抗體濃度確實有緊密的關連。
「保護力指標」(CoP)並不是新的東西。各種疫苗都有自己的保護力指標，武漢肺炎的CoP目前還在討論當中，我們就暫時用AZ來做非劣性測驗。取縣道後來很多變異株出來後,把這些疫苗對變異株的保護力放入此圖表,也是吻合趨勢的非常準確。
像肺炎鏈球菌疫苗，他從七價變成十價、十三價，都沒有重新做保護力測試，而是看他的保護力指標有達到要求，就被認定有效。
像日本腦炎疫苗，以前是用鼠腦細胞來做非活性疫苗。後來用基改的活性減毒疫苗。
當時也是看抗體，只要十倍以上稀釋還可以neutralized（將病毒中和），就視為有效。新的日本腦炎疫苗也是靠這樣得到許可上市。![]()
黃玉成醫師：
歐盟現在已經通過了BNT跟Moderna疫苗，12-18歲的緊急使用許可。理由就是「12-17歲的族群打疫苗之後，產生的抗體跟其他族群相當」，這也是一種免疫橋接。
Q:高端疫苗有沒有可能獲得WHO的認證。
A:不可能,因為台灣被汁吶狗國擋根本不是會員。
![]()
4.我們找到這個免疫關聯(CoP)數值了嗎？ 很遺憾的，還沒。你知道上面那個表是找多久才找到那些數值的嗎XD？我也不知道哈哈哈哈哈，但我猜很久。但在科學家到目前為止做了許多嘗試。在繼續看下去之前必須釐清兩件事：
COVID-19的相關這樣的抗體數值是測什麼樣的抗體？
在2021年五月，還沒有WHO 標準血清能夠統一這些數值之前，科學家用什麼數據企圖標準化每一個疫苗經過不同實驗的結果？
回答4-1的問題，COVID-19的相關這樣的抗體數值通常目前公認的方法為檢測血液中的：
抗棘蛋白抗體 (anti-spike protein IgG) 數量
Anti-RBD IgG (RBD = receptor binding domain，受體結合位)數量
中和抗體數量
前二者可以很容易地在一般實驗室內進行，但第三個「中和抗體」則普遍被認為最能反映抗體對病毒的效果。什麼是中和抗體？簡單說，中和抗體是一群能讓病毒失效的抗體，或許這個在實驗室怎麼進行，以下的這個小短片能讓大家稍微更了解一些：
在實驗室裡，Vero E6 是容易被大野狼SARS-CoV-2 感染的小紅帽細胞。
一般來說，把小紅帽跟大野狼放在一起，會讓小紅帽被嚇得花容失色，而產生一些形態上的變化，就姑且叫他花容失色小紅帽細胞好了。而我們血清中的中和抗體，就像獵人阿公一樣，可以把大野狼包圍，讓他不要去騷擾小紅帽。Marburg VN 100，就是在測定「在怎麼樣的抗體濃度之下，可以100%不讓任何小紅帽變成花容失色小紅帽」，它是AZ疫苗當初在第一加二期臨床試驗用來測定中和抗體的三個方法之一。
中和抗體固然是最能代表抗體對病毒效果的指標，但是要注意的是，如果你拿的是活的大野狼(SARS-CoV-2)來做實驗，對實驗室人員來說，可是一件高風險的事情哪！所以這樣的實驗，如果是拿活的病毒，必須在「P3實驗室」進行，簡單說就是裝備最齊全的實驗室啦，而實驗室人員也需要全副武裝進去做實驗。
那有沒有替代的方法也能測定中和抗體數值？有，就是假病毒試驗 (Pseudovirus assay) ：設計一個別的病毒，讓他表面可以表現武漢病毒的棘蛋白 (spike protein)，基本上獵人抗體只要看到 spike protein 就會認定他是大野狼，所以就會前去包圍他，但其實這個病毒的本質是一個小綿羊，比較不危險，所以這樣的實驗在P2 實驗室就可以進行了。但是有可能有一個有可能產生誤差的地方在這裡：這個假病毒的表面，有可能spike protein的表現量過多、也有可能spike protein的表現量過少，如果不能精準的呈現真病毒上面的spike protein表現量，那抗體效果就有可能被低估 / 高估。
但是過去很多第二期臨床試驗都會告訴你假病毒試驗結果跟真病毒試驗結果「高度相關」，但我目前(20210821)認為因為目前還有「抗體面對最會免疫逃脫的beta變異株的中和力平均下降5-10倍」的這個問題，應該還是要以真病毒試驗（且最好每個不同的變異株都訂出一個數值）
來測定中和抗體最為理想。
這些抗體數值的實驗結果，只要在不同的實驗室，用不同的方法，驗出來的結果可能會天差地遠！
幸好2021年五月之後，WHO已經有所謂的「標準血清」，也就是不同的實驗室的結果可以透過跟這個標準血清比對，來換算自己的疫苗抗體效價是多少個 IU (國際標準單位）、多少BAU (binding antibody unit)，所以此後大家可以有共同的平台來釘孤枝 (tìng-koo-ki)。
4.2端目前擴大二期取得EUA，是採用直接拿一組打AZ的人的抗體數值來比，來證明自己抗體數值不亞於（non-inferior) AZ。當然這個實驗設計不夠精美，最好是可以雙盲 (double-blind)、隨機分派(randomized)、盡量讓兩組之間的沒有差異是最適當的實驗設計。但這群打AZ的人，普遍是較年輕的族群，過去已有很多資料顯示年輕人的抗體數值較高，若高端組混有老人、年輕人、以及為數不少具有共病的人，抗體效價可以比打AZ的年輕人還好，那應該可以推估拿一樣的族群來比的時候，也同樣可以勝出吧？
20210819的演講中，陳醫師補充了當時候TFDA 要求高端、聯亞第二期要收案3000人的脈絡。原來在去年年底，CDC就預見了台灣疫情控制得這麼好的情況下，高端聯亞不可能在國內進行第三期臨床試驗，所以打算「擴大二期」（一般第二期大概都只會收幾百人而已），等到實驗做的差不多了，國外的CoP data 也應該差不多出來了，就可以採用之來核准自己的疫苗，這是當時候設定的勝利方程式。
現在回想，台灣的科學家在這件事情上可以說是走在時代尖端（差點就被一些自以為是臭藍白黃粉給刺死了），讓我對這些前輩又更敬重了。
這裡面都還是有要注意的地方：比如兩者都沒有交代這些打完疫苗受感染者，其武漢病毒SARS-CoV-2是不是變異株 (variants of concern, VOC) ?
但是以時序推估AZ 疫苗那篇可能是英國株alpha strain。
另外moderna 那一篇評估疫苗效力的是用anti-spike, anti-RBD antibody amount，
中和抗體的評估只有用假病毒試驗pseudovirus assay，而AZ則還有做 live virus microneutralization assay。
pseudovirus assay 有可能的問題就是你不能確定他的spike 表現量，到底是比真正的病毒株多，還是比真正的病毒株少。如果要訂定一個確切的數值，個人認為用live virus 可能才是最理想。
另外，moderna 在supplement data 也有詳述其pseudovirus assay 是用 D614G strain 作的，如果面對的是beta or delta strain，很有可能這個titer 會更低。所以我目前認為，如果要訂定確切的中和抗體數值，應該是要拿不同的VOC來做最適切，但是就是麻煩，不知道未來科學家會不會有什麼好方法？（比如，確認beta strain 產生的中和抗體濃度是原始武漢株的五分之一到十分之一，我就把anti-spike IgG level 除以十，如果仍能高於特定數值，依然認為有效？）
結論是，還需要更多證據來共同找出最適合COVID-19的保護力效價，
但用CoP 來認證新疫苗，一定是新的趨勢。
5.CureVac這個mRNA疫苗明明第二期抗體效價很高，第三期卻失敗，是不是就證明免疫橋接不可行？
要解釋「為什麼二期數據很漂亮，但三期VE 不好」，我覺得20210805有話好說中，連醫師的說法更能說服我。
「二期數據，是真的這麼漂亮嗎」這個前提是值得我們懷疑的。
回到前面我所說的，在還沒有WHO 標準血清之前，各家做出來的抗體效價都是跟「復原者血清」相比。如果我今天找的一群復原者是輕症、無症狀者，我的抗體濃度是不是有機會驗起來比復原者多比較多，而若找的是重症者，數據就可能不會這麼漂亮？
我並不是要說CureVac數據有造假之嫌，而是想強調「復原者血清存在著不容忽視的差異」並且有selection bias。所以我覺得最一翻兩瞪眼的方法，是把CureVac的實驗室數據，都換算成WHO 標準血清的單位，而且最好能看到得到不同VOC者，其抗體數值分別是多少，如果可以，最好還能用VOC來做live virus neutralization assay，
來看看打了CureVac疫苗的人，究竟其中和抗體濃度對不同VOC有什麼變化。
「失敗的經驗，有時是最好的經驗」因為我們有機會從中再次去修正目前我們對武漢病毒疫苗的所知。所以CureVac的議題還沒結束，只是目前我們只能從旁臆測，一切等正式的研究報告出爐，再來討論吧！
6.高端疫苗補充 Ref:台灣疫苗推動協會https://youtu.be/II2MH8kUvqs 李秉穎：RNA疫苗的抗原呈現方式不太一樣，因此會引起比較強烈的細胞免疫反應（T細胞反應）。次單位疫苗直接注射抗原，抗原散落在血液當中。RNA疫苗打進去之後，mRNA促使細胞製造出抗原，他會把抗原呈現在細胞表面。因此，RNA疫苗會誘使T細胞來殺死呈現抗原的人體細胞，強化T細胞反應。
創作內容
高端疫苗效力到底？CoP免疫關聯指標是甚麼?
3.2統合分析
♔--Ragnarok (19)